Blood：去甲基化治疗挫败后，MDS应如何治疗？

去组成员蛋白施打 （HMAs） 圣焦十面体磷酸和地西他中洲是甲状腺增殖所致综合症（MDS）的国际标准放射昭和年间疗，很低毒 、可抑止血液学提极高（HI）和延展老年极高血压求生，但没法去除克林，如不与造血干细十面体Dreamcast（HSCT）牵头亦没法昭和年间愈MDS。临床实践之之前，HMAs有放射昭和年间疗自由基并能长时间保持稳定放射昭和年间疗自由基的MDS 极高血压太很低一半，通常勉强保持稳定6-24个同年，住院难昭和年间极高血压的求生很短。意大利Santini教授在BLOOD杂志以4份病可有展开了对HMA不甘心MDS放射昭和年间疗的具体阐述。病可有1--无医学数据研究但会，如何放射昭和年间疗HMA不甘心极高血压？（极高危MDS）极高血压女，70岁，IPSS之之前危II MDS，伴多系增殖所致（三体8和18%甲状腺【BM】许多现代细十面体，SRSF2和ASXL1DNA型），参与医学数据研究不感兴趣8生命期国际标准施打圣焦十面体磷酸+艾曲波帕放射昭和年间疗，结果之之前性粒细十面体减低，白血球无提极高，甲状腺许多现代细十面体轻度减低，极高血压无并发症，一般稳定状态好。后期随访发现外周血许多现代细十面体4%，甲状腺困难重重为30% 许多现代细十面体。此之前并无相关医学数据研究，极高血压Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个同年后，该极高血压再次出现严重白血球减低，不感兴趣半而今Dreamcast，Dreamcast之前未抗生素，唯氟贝特中洲+白消安+噻替派预处理。Dreamcast获得成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无必需麦考酚酯、环十面体素和环磷酰甲基放射昭和年间疗。2个同年内，该极高血压血细十面体除此以外恢复较长时间，甲状腺内无许多现代细十面体，Karnowsky评分90%。该极高血压HMA不甘心后困难重重为AML，以极高龄且性疾病未控制稳定状态下不感兴趣Dreamcast放射昭和年间疗，再次获得16个同年求生。因此，很值得直觉Dreamcast在此类极高血压之之前的依赖性。病可有2--无医学数据研究但会，如何放射昭和年间疗HMA不甘心极高血压？ （很低危MDS）极高血压女，80岁，治疗MDS伴多系增殖所致，三体8，4% BM许多现代细十面体，IPSS INT-1，IPSS-R 之之前危，时常必需病患。红细十面体分解刺激剂（ESA）放射昭和年间疗2个同年无效，并不一定为难昭和年间，不感兴趣圣焦十面体磷酸100 mg/m2皮射3个同年，无HI，不感兴趣9个同年国际标准施打圣焦十面体磷酸放射昭和年间疗，性疾病稳定12个同年后Hb和ANC再次减低，疑困难重重，甲状腺穿刺及检查和见甲状腺增殖极度减很低，但许多现代细十面体未增加，细十面体遗传学家见三体8，不太可能del5q，予可不红素放射昭和年间疗，Hb短暂较长时间后又必需病患放射昭和年间疗。艾那度甲基10mg/d放射昭和年间疗6个同年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白血球160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻纤受损。很低后果MDS贫血极高血压对ESAs放射昭和年间疗有自由基必能够几周时除此以外，用到HMA之前至少必需放射昭和年间疗8周，HMA不甘心后要重新全面性研究报告甲状腺及细十面体遗传学家，才就会有在此之后发现。长时间HMAs放射昭和年间疗较少抑止甲状腺很低增殖，所致克林增殖使得核酸放射昭和年间疗有了机就会。HMAs放射昭和年间疗监管HMAs放射昭和年间疗之之前必需透过监管以尽量避免放射昭和年间疗不甘心，以外正确的施打施打、用到计划、研究报告时除此以外和明确抗药性并不一定等。上文之之前的病可有2过要到地确认了放射昭和年间疗不甘心。研究报告时除此以外MDS放射昭和年间疗自由基的就此研究报告结果应在国际标准施打地西他中洲20mg/m2/d×5天 每4周，或圣焦十面体磷酸75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6生命期后，过要到研究报告确实无法检验出确实再次出现的放射昭和年间疗自由基，而HMAs放射昭和年间疗自由基大其余部分在4－6生命期时获得，也这样一来更晚。过要到暂缓放射昭和年间疗可致放射昭和年间疗自由基短时间夺去，再次HMAs放射昭和年间疗通常无效。HMA放射昭和年间疗期除此以外必需密切随访，通常只必需简单数据研究是不是再次发生严重血细十面体减低和/再次出现许多现代细十面体。甲状腺研究报告除此以外隔≥6个同年，如有疑困难重重可提之前研究报告。施打和用到计划虽然几种HMAs用量和用到计划已透过过研究报告，但各数据研究得出的结果两者之间争执，且缺少大型随机数据研究数据。强化HMA放射昭和年间疗主力放射昭和年间疗时，经验性将HMAs与其他施打如组成员蛋白去乙酰化酶肽、来那度甲基或细十面体物牵头，对结果并无特别是在提极高依赖性。目之前有3期数据研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax牵头用到主力放射昭和年间疗MDS。HMA抗药性并不一定即使HMA放射昭和年间疗计划正确、低剂量足够，仍就会发生放射昭和年间疗不甘心：（1）原发抗药性：放射昭和年间疗后无HI，困难重重为AML（＞20% BM许多现代细十面体），或困难重重为更极高危MDS，或放射昭和年间疗4-6生命期性疾病仍为稳定，或甲状腺很低增殖且全血细十面体减低；（2）心绞痛抗药性：初始获得放射昭和年间疗自由基 （CR、mCR、PR、HI）并保持稳定放射昭和年间疗，无放射昭和年间疗之之前断或放射昭和年间疗除此以外隔＞5周，再次出现上述任何表现即为抗药性。无论是很低危还是极高危MDS，圣焦十面体磷酸或地西他中洲放射昭和年间疗均可再次出现抗药性，抗药性后放射昭和年间疗值得更进一步数据研究，但HMAs抗药性有助于尚不明确，如果去组成员蛋白是HMAs主要依赖性有助于，就必需特别关注微小调节。DNA组成员蛋白DNA去组成员蛋白或过度组成员蛋白模式与HMAs放射昭和年间疗自由基缺少持续性，Santini教授认为CMML地西他中洲放射昭和年间疗自由基可通过基线组成员蛋白范围（DMRs）预测是抗药性或放射昭和年间疗极端。DMRs并非位于启动兄，而是位于增强兄和DNA除此以外范围，原发和心绞痛HMA抗药性的微小遗传学家相反是不是相异正确性更进一步证实。数据研究标示出，造血之前体细十面体（HPC）生命期静止与圣焦十面体磷酸原发抗药性有关，由整联蛋白a5频谱必需介导，这确实成为放射昭和年间疗靶点。HMAs即便有效不下也没法粉碎克林造血，但可恢复很低DNA型负荷HPC的功能性造血，主要是因为相反了HPC亚克林结构设计。碱基增殖酶和膜转运兄受累也可阻碍HMA放射昭和年间疗自由基，推断与碱基-三磷酸所含有关，进而导致地西他中洲+十面体磷酸脱氨酶肽的应用。HMAs放射昭和年间疗自由基和体DNA型90%的MDS获得性体DNA型就会阻碍微小遗传学家、动力MDS病理生理学和HMA放射昭和年间疗自由基/抗药性。TET2DNA型与DNA过度组成员蛋白和HMA放射昭和年间疗自由基相关，但与OS无关。DNMT3ADNA型与去组成员蛋白同时发挥作用时仅与HMA 放射昭和年间疗自由基相关，所以DNA组成员蛋白数量是DNA型阻碍HMA极端性的原因。ASXL1DNA型可预测放射昭和年间疗自由基不佳和OS，TP53DNA型同样与不当结果相关。10天的地西他中洲放射昭和年间疗可抑止所有TP53DNA型病可有的放射昭和年间疗自由基，标示出HMA极端确实与TP53功能受损有关。特异体DNA型不阻碍HMAs的放射昭和年间疗决策，但可提示用到更强或较弱的放射昭和年间疗战略或是发挥作用剪辑体DNA型时用到特异性肽放射昭和年间疗。病可有2有ASXL1DNA型，Dreamcast确实是最佳必必需。放射昭和年间疗自由基预测预测放射昭和年间疗自由基和HMAs后求生极为重要，可以调整个体化的挽救性放射昭和年间疗。不太可能有人提出HMA不甘心后预测结果的步骤，即HMA后模型，包括６个变量：比不下、一般稳定状态、复杂细十面体遗传学家（＞3个所致）、甲状腺许多现代细十面体＞20%、白血球除此以外和病患依赖。该模型虽已被证实，但应用尚不广泛。该模型将HMA不甘心MDS极高血压分为很低危和极高危，之之前位OS分别为11.0和4.5个同年。HMA不甘心监管HMA不甘心后的放射昭和年间疗必必需很少，自荐医学数据研究，如果没有相关数据研究则用到赞成放射昭和年间疗、可不红细十面体分解施打（ESAs）、HSCT、极高或阿司匹林抗生素、来那度甲基和相反去组成员蛋白施打放射昭和年间疗依次。放射昭和年间疗不甘心后透过在此之后放射昭和年间疗决策时，必必需透过不断完善的临床检查、与极高血压和其保姆者充分研讨、明确极高血压个人身份必必需、态度和意愿。最佳赞成放射昭和年间疗以外ESAs、可不白血球分解施打，可保证其余部分病可有的生活质量和求生，特别适用到稳定状态差或有严重并发症极高血压。病可有2比不下虽大，但稳定状态好且坚称放射昭和年间疗。HSCTMDS极高血压多超过70岁，有合并症且极度虚弱，仅小其余部分适合Dreamcast，即便供者必必需更广泛、预处理计划后果较少时亦如此，但HMA不甘心后唯HSCT的确可延展求生。回顾性研究标示出，3年无住院求生不下为23.8%，但TP53DNA型者在HSCT后求生极差、住院较要到，因此必必需权衡此类极高血压Dreamcast的后果与获益。极高施打抗生素强AML样抗生素用到HMA不甘心后MDS亦有美联社，之之前位求生8.9个同年。近有数据研究美联社，307可有MDS，31 %IPSS很低危组成员，HMA不甘心后赋予阿糖十面体磷酸+蒽环类施打（7+3）、之之前极高施打阿糖十面体磷酸或碱基类似物放射昭和年间疗，之之前位OS 10.8个同年，ORR 41%。不当预后因素以外不当细十面体遗传学家、比不下≥65岁和之之前施打阿糖十面体磷酸，国际标准施打萘法拉中洲放射昭和年间疗HMA不甘心MDS时有毒很大。阿司匹林抗生素HMA不甘心后阿司匹林皮下ARA-C放射昭和年间疗并不强于赞成放射昭和年间疗，缺少放射昭和年间疗自由基，之之前位OS为7.4个同年。ARA-C与其他施打牵头亦无较好结果，但牵头阿司匹林萘法拉中洲时ORR可达44%，OS为10个同年。来那度甲基很低危MDS对ESAs和HMA 放射昭和年间疗抗药性/难昭和年间时，可重新考虑艾那度甲基，即便圣焦十面体磷酸不甘心后，艾那度甲基也可良好抗性，但在非del5q的MDS只有12%的红系提极高，OS87个同年。HMA不甘心极高危 MDS之之前，艾那度甲基在del5q极高血压有较极高放射昭和年间疗自由基不下（40%），甚至可达CR。极高施打艾那度甲基可抑止33%HMA 难昭和年间MDS达mCR。病可有2有del5q克林，圣焦十面体磷酸放射昭和年间疗有自由基，虽有血细十面体减低，但许多现代细十面体＜5％。序贯用到去组成员蛋白施打由于HMA不甘心后或老年或肌肉稳定状态不佳者缺少相关医学数据研究，因此可重新考虑再多用其他去组成员蛋白施打放射昭和年间疗，但结果并不难得，如下文病可有4所示。小型数据研究标示出，圣焦十面体磷酸不甘心后地西他中洲放射昭和年间疗自由基<30%，但这些数据研究对HMA抗药性并不一定并不精确。圣焦十面体磷酸和地西他中洲依赖性有助于有些纤不同，证据提示圣焦十面体磷酸只有插入DNA时才有放射昭和年间疗依赖性，与地西他中洲依赖性有助于有重合。所有病可有均标示出，当第二种HMA序贯用到时，延展HMA放射昭和年间疗时除此以外可增加放射昭和年间疗自由基。病可有3--HMA不甘心后如何必必需医学数据研究？极高血压男，74岁，治疗MDS-EB II和IPSS-R极高危，赋予圣焦十面体磷酸24个同年，无血液和细十面体遗传学家自由基，张钦礼甲状腺见20%许多现代细十面体，氘型较长时间。极高血压PS 2，无体DNA型，转入guadicitabine3期数据研究，对照组成员为阿司匹林ARA-C。极高血压分入guadecitabine组成员，60mg/m2共5天，皮射，每28天一生命期。放射昭和年间疗抗性良好，有一定甲状腺消除，无其他有毒。在此之后去组成员蛋白施打HMAs是首类可提极高MDS结果的施打，随后日益再次出现了在此之后去组成员蛋白施打。Guadecitabine（SGI-110）将地西他中洲与脱氧鸟磷酸结合，体内暴露时除此以外极短，对新发AML和极高危 MDS有放射昭和年间疗依赖性。２期数据研究结果下一步标示出对HMA不甘心后MDS有一定，有毒与国际标准HMAs重合。新药ASTX727将十面体氘过氧化氘磷酸脱氨酶与地西他中洲结合，可延展地西他中洲稳定性，1期数据研究之之前放射昭和年间疗HMA不甘心MDS，ORR32%。病可有4--HMA不甘心后如何必必需医学数据研究？极高血压女，70岁，治疗MDS-EB II，12生命期国际标准施打圣焦十面体磷酸放射昭和年间疗后夺去放射昭和年间疗自由基，极高血压稳定状态不佳，外周血许多现代细十面体20%，赋予3生命期地西他中洲20mg/m2 /d×5天放射昭和年间疗，中风无提极高，接下来1生命期阿司匹林ARA-C后再次出现难辨梭状芽十面体杆菌感染，随后产物为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血许多现代细十面体63%，Hb 6.8 g/dL，白血球39×109 /L，赋予甲基脲2000mg/d减低白细十面体。DNA型研究发现IDH2 R172KDNA型，转入医学数据研究，分入恩西地平 100mg/d，28天一生命期放射昭和年间疗组成员，此时甲基脲放射昭和年间疗已2周，因感染抗菌素放射昭和年间疗。恩西地平放射昭和年间疗8周后WBC恢复较长时间，外周血许多现代细十面体4%，白血球较长时间，放射昭和年间疗之之前无分裂综合征，时常仍必需病患，甲状腺许多现代细十面体13%，多为髓系细十面体，虽有增殖所致，但亦有杆状和萌芽粒细十面体。HMA不甘心时重新研究报告很有必要，才就会发现在此之后放射昭和年间疗靶点。核酸放射昭和年间疗IDH2和IDH1肽恩西地平（AG-221）是施打必必需性的DNA型IDH2肽，IDH2DNA型见于＜10%MDS，恩西地平对MDS有可不分裂依赖性，ORR40-50%，FDA首肯其放射昭和年间疗具有IDH2DNA型的住院AML。病可有4极高血压转入3期数据研究，用到IDH1肽Ivosidenib放射昭和年间疗。虽然MDS伴IDH1/IDH2DNA型病可有有限，但肽却可产生很极高的放射昭和年间疗自由基不下。有关恩西地平放射昭和年间疗MDS的数据研究仍在透过之之前。剪辑体消除施打MDS常有剪辑体DNADNA型，DNA型/表型和预后除此以外有良好持续性，因此是非常难得的放射昭和年间疗靶点。RNA剪辑消除的有毒自由基（主要是眼睛有毒）在E7107的数据研究之之前非常明确，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的数据研究之之前却没有发现相关有毒。要到先二项数据研究证实，TGFβ肽luspatercept和sotatercept放射昭和年间疗IPSS-很低危MDS（ESA和HMAs难昭和年间）有更好的临床活性。BCL2消除Venetoclax （ABT199）是施打BCL2肽，主要放射昭和年间疗慢性淋巴细十面体白血病，体外对极高危MDS的之前体细十面体有可不凋亡依赖性，与阿司匹林抗生素或HMA牵头可有效不下放射昭和年间疗住院AML和MDS，对多线放射昭和年间疗极高血压ORR21%。Venetoclax牵头圣焦十面体磷酸或地西他中洲放射昭和年间疗老年初昭和年间AML，CR不下61%。上述结果可不进了venetoclax放射昭和年间疗HMA不甘心MDS的数据研究。多蛋白激酶消除Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样蛋白激酶、Akt和PI3蛋白激酶活性。数据研究标示出可减低住院难昭和年间 MDS的甲状腺许多现代细十面体，与最佳赞成放射昭和年间疗相比，可提极高HMAs不甘心MDS极高血压的OS。抗病毒放射昭和年间疗抗病毒则会PD-1/PD-L1和CTLA-4阻碍T细十面体增殖和抗抗病毒，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，特别是HMA不甘心后。因此有医学数据研究正在研究报告抗病毒则会肽放射昭和年间疗HMA不甘心MDS，如德瓦鲁抗肿瘤、伊匹抗肿瘤、纳武利尤抗肿瘤 、阿替利莲抗肿瘤和帕博利莲抗肿瘤。圣焦十面体磷酸和地西他中洲上调抗病毒则会分兄结构设计表达，上述免疫单药或与HMAs牵头放射昭和年间疗MDS标示出了一定放射昭和年间疗活性，就此结果仍必需等待。新抗生素脂质体阿糖十面体磷酸和CPX-351已获FDA首肯放射昭和年间疗心绞痛AML和MDS，能提极高持续性和有效不下性，可重新考虑用到HMA不甘心MDS的放射昭和年间疗。其它放射昭和年间疗战略为了保持稳定对HMAs的放射昭和年间疗自由基，应重新考虑HMAs保持稳定放射昭和年间疗或转入相互配合施打以克服心绞痛抗药性， 如艾那度甲基对圣焦十面体磷酸放射昭和年间疗自由基夺去极高血压有放射昭和年间疗依赖性，但其他施打暂无特别是在。结语HMA不甘心后住院/难昭和年间MDS极高血压应重新考虑举办医学数据研究，同时赋予密切随访，因为无论放射昭和年间疗是不是有效不下，都可通过赞成放射昭和年间疗提极高中风，此外要与极高血压及其保姆者具体研讨医学数据研究的细节，以增加极高血压放射昭和年间疗依从性。目之前有很多数据研究施打用到HMAs不甘心 MDS的放射昭和年间疗，虽然其余部分标示出了放射昭和年间疗意念，但大其余部分仍正确性更进一步研究报告。HMA放射昭和年间疗不甘心MDS 极高血压的结果很差，少有放射昭和年间疗必必需，因此要加强主力HMA放射昭和年间疗监管，赋予正确的施打和保持稳定放射昭和年间疗，才就会减低抗药性发生。HMA不甘心后应根据细十面体遗传学家和分兄结构设计学必必需更进一步个体化的核酸放射昭和年间疗。许多现代出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.