卵巢癌患者基因检测战略

ESMO发表的Ⅲ期临床实验PAOLA-1研究成果的原始数据不仅推测了PARP消除剂（PARP inhibitor，PARPi）妮娜布鲁协同贝伐珠唑的方案可可用高血压病患前沿保持病人，两个预先指定的亚两组分析方法[分别基于BRCAm精神状态和就是指重新两组建不足之处（homologous recombination deficiency，HRD）精神状态]的基本特征性结果将一个稍许好奇的名词 “HRD”带入大家的关切范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药物起到内源性，看BRCA基因型与HRD的关联。相辅相成最新的临床原始数据分析方法HRD方面检查的具体系统设计和临床价值。程玺 教授，复旦大学医学院校羞科主任护理人员 教授，上海防肝癌理事才会羞科分才会委员长，黄浦区护理人员理事才会羞科学护理人员分才会委员长 ，黄浦区医学才会羞科专业委员长才会年青人委员长，黄浦区医学才会外事照护国粹年青人委员长，International羞科理事才会（IGCS）才入会，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志技术性专家。1. 从BRCA1/2基因型说到PARPi的起到内源性PARP是修整DNA单链细菌感染的更为重要酶，当PARP消除剂功能性消除PARP酶介导的DNA单链细菌感染修整都能时，未能修整的DNA单链细菌感染在DNA克隆时将升华为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个都能同步进行修整，1）就是指重新两组建（homologous recombination，HR）都能；2）非就是指下侧修整都能。相较于后者，HR都能由于用到的是姐妹DNA上对应的未能细菌感染序列作为模板同步进行得心应手克隆，从而是一个独创的修整都能，DSBs可以高效准确地获得修整。位于17号DNA的BRCA1基因型和13号DNA的BRCA2基因型，它们编码的BRCA是HR都能中都的更为重要蛋白之一，BRCA蛋白基本功能的缺失才会造成HR都能不能经常性直通，其中都BRCA1/2基因型则是引致BRCA蛋白基本功能缺失从而造成HR都能基本功能受损的常见可能。BRCA1/2基因型的细胞才会启用非就是指下侧修整子系统，这一都能是细胞面临必需时有别于的预案措施，用到非就是指DNA迅速地将DSBs修整，从而阻止进一步的伤害。这种保守的方式，由于有别于非就是指DNA修整，造成大量的基因型修整错误，损失不能获得正确地修整，错误不断地积累，终于造成细胞死亡。PARPi可通过这种来进行致死起到对BRCA基因型不足之处的高血压病患发挥高效的防肝癌起到，我们将这样的起到机制称为“来进行致死”。PARPi在BRCA1/2基因型病患中都的在多项研究成果中都被推测。其中都引致第二大哄动的是SOLO1研究成果，这是第一项评价PARPi（妮娜布鲁）可用携带BRCA1/2基因型的中都叶高血压包涵硫化疗后前沿保持病人的随机、双盲、CPA对照的International多中都心的大型Ⅲ期临床，其中都BRCA1/2基因型作为研究成果入两组的准则之一起到了正确地筛选病患的起到。共约391实有中都叶高血压、输卵管肝癌和原发性腹腔肝癌病患按照2∶1的比重分别给与妮娜布鲁和CPA的病人。给与病人3年时妮娜布鲁两组中都仍有60%的病患未能发生疾病实质性，CPA两组中都的比重为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中都位随访41个年底时，妮娜布鲁两组仍有分之一一半的病患未能复发，方面分析方法得出中都位无实质性生存期（PFS）比起CPA两组延展36个年底。2.从BRCA基因型到HRD的跨越要到在1990s就推测BRCA与遗传性乳腺肝癌和高血压的家族复发风险方面，之后的10多年的研究成果正因如此确立了BRCA在细胞分化过程中都对于维护DNA的结构和准确度的重要起到。在此之前我们用HRD来描述具有BRCA1/2变异的病患观感夙现出的不能通过正确地的HR路中都来修整DSBs的精神状态。然而随着研究成果的深入我们推测HR路中都中都其他基因型的基因型、表征分子脊椎动物学的扭转乃至一些迄今不能推定的内源性举实有来说才会造成HRD，不存在HRD的细胞将不能经常性修整DNA的细菌感染，终于观感为基因型两组结构和数量的不保持稳定。2019年在ESMO大才会上发布的Ⅲ期临床实验PAOLA-1的研究成果结果辨识，前沿选用贝伐珠唑同步进行保持病人加用妮娜布鲁将除此大多增加中都叶高血压病患（ITT群体）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚两组分析方法辨识在许多两组织BRCA基因型（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD基本特征性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚两组中都较之于贝伐珠唑单药保持病人，贝伐珠唑协同妮娜布鲁两组的群体PFS获益更明夙。此外，群体原始数据的分析方法辨识在806名受试者中都HRD基本特征性（PALOLA-1用到的是 Myriad子公司的基因型瘢痕检查试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD基本特征性）的病患有387实有（分之二总群体48%），其中都许多两组织BRCA1/2为基因型（tBRCAm）的病患有235实有（分之二总群体29%），HRD基本特征性的非许多两组织BRCA1/2基因型（non-tBRCAm）的病患有152实有（分之二总群体19%）。即通过检查HRD造成的基因型不准确度可合理得出额外约20%的病患，从PARPi中都除此大多获益的病患可从20%的BRCAm群体到50%的HRD群体。的大发表的另一项Ⅲ期随机、双盲、CPA对照临床实验PRIMA的研究成果结果举实有来说扩展到了针对HRD亚两组的分析方法。通过Myraid子公司的My Choice HRD test判断病患不存在HRD的高血压群体中都，携带BRCA1/2基因型的病患给与尼拉布鲁的中都位PFS为22.1个年底，用到CPA的群体中都位PFS为10.9个年底（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未能发生基因型的HRD病患给与尼拉布鲁病人的PFS为19.6个年底，CPA两组为8.2个年底（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1群体分析方法结果基本一致，PRIMA研究成果终于入两组的733实有病患计373实有（50.9%）病患不存在HRD。3. 分析方法就是指重新两组建修整不足之处的脊椎动物标记物BRCA1/2基因型的基因型以及病患对硫吗啡的敏感性可成功得出PARPi病人敏感的群体。此外，还可分析方法HR路中都中都方面基因型的基因型借助于得出PARPi的意在。2019年ASCO上发表的Ⅱ期临床实验TOPARP-B的研究成果原始数据提示HR路中都中都除BRCA1/2大多，几个更为重要基因型如ATM、CDK12和PALB2举实有来说可完全相同持续性得出乳腺癌被忽视反抗型肝癌（mCRPC）病患对PARPi的综合。2019年ESMO上发布的Ⅲ期临床实验PROfound研究成果原始数据辨识携带BRCA1/2或ATM基因型的mCRPC病患，PARPi妮娜布鲁与恩杂鲁胺或阿比特龙比起，主要研究成果终点影像学无实质性生存期除此大多增加（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型变异的分析方法中都，辨识BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等基因型都可能与妮娜布鲁延展PFS的方面。有研究成果辨识，通过检查就是指重新两组建波形路中都中都各方面基因型的基因型，可检查夙现出分之一30%的胚系就是指重新两组建变异（HRRm）。上述说明的通过检查下游变异或者观察病患对硫吗啡的准确度来判断病患是否不存在HRD大多，另一种被所称基因型瘢痕检查的方法可可用分析方法HRD造成基因型不保持稳定的严重持续性来得出病患对PARPi的。基因型瘢痕检查主要包括三种程序语言：molecular比较基因型两组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单碱基多态性的PCR分析方法，以及基于基因型基本特征的PCR分析方法（mutational signatures）。迄今系统设计于临床的两种基因型瘢痕检查试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单碱基多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的PCR分析方法。Myraid子公司的myChoice HRD和Foundation子公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过计算出来基因型两组中都的DNA异常来对基因型两组的不保持稳定持续性同步进行分析方法，差别在于各自的算法。Myraid子公司的myChoice HRD通过分析方法DNA的3种异常——端粒酶的突变型不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性清空（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），计算出来LOH、TAI、LST三个指标在比对中都夙现夙现的数量，≥42分界定为HRD基本特征性。Foundation子公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过分析方法DNA杂合性清空分之二整个基因型两组的比重，≥16% LOH 界定为HRD基本特征性。需要认为的是无论是Myraid还是Foundation，上述说明各自的基因型瘢痕计算出来结果更才会相辅相成BRCA1/2基因型的基因型精神状态，终于给夙现出针对HRD精神状态的分析方法。另外我们只能关切到即便用到基因型瘢痕检查来分析方法基因型两组的精神状态也并非能够完全得出病患对于PARPi的敏感性。有关BRCA1/2的回复基因型或者二次基因型则强调了比对的时效性对于他的学生得出药物的重要意味。有研究成果华盛顿邮报所有发生硫耐药性高血压病患有接近一半的比重是由于在给与硫吗啡病人的过程中都夙现夙现了BRCA基本功能的恢复。因此对首次DFT的许多两组织同步进行基因型瘢痕检查的结果不能代表当前病患毒素的精神状态。4. 论述通过BRCA1/2基因型的基因型或判断病患对于硫吗啡敏感来得出PARPi的依旧是迄今临床上最为行之合理的意图。我们也只能重视最新临床原始数据的既有，通过HRR基因型检查和基因型瘢痕检查来反应HRD精神状态可合理得出高血压病患用到PARPi的。迄今欧美不得而知经验证可合理得出PARPi的基因型瘢痕检查试剂盒，但是相应的的产品悄悄紧锣密鼓地开发中都，有基于SNP同步进行PCR分析方法来借助于对HRD的分析方法，也有尝试通过以基因型基本特征的PCR分析方法为机遇。只能认为无论用到何种程序语言来借助于HRD检查，终于某种程度才会经历严格设计的回顾性和/或基础性临床的验证。在才会原始数据的途中都，我们并非只能安插旁观者，探索诸如HRRm对于得出PARPi的起到举实有来说才会适度我们更好地忽略HRD与PARPi的亲密关系。